GERALDOWNSBRASIL

O jogo se passa no ano de 2013, e o presidente dos Estados Unidos, Adam Benford, decidiu revelar a verdade por detrás do que aconteceu no incidente de 1998 na cidade de Racoon, com a esperança de acalmar o atual ressurgimento de atividades bioterroristas. Junto a ele está o seu amigo pessoal e sobrevivente do incidente de Racoon, Leon S. Kennedy, junto com a sua nova companheira Helena Harper, mas quando o local onde se encontram sofre um ataque bioterrorista, Leon é forçado a confrontar um presidente transformado e transfigurado levando-o a ter a sua maior decisão de sempre.

Entretanto no estado da Europa de Leste de Edonia, Jake Muller, filho do eugenicista; virologista e bioterrorista Albert Wesker, foge das autoridades durante um ataque bioterrorista. Durante a aventura de Jake, este torna-se companheiro de Sherry Birkin, filha do falecido Dr. William Birkin - um companheiro de pesquisa de Albert.

Enquanto isso Chris Redfield, membro da Bioterrorism Security Assessment Alliance, chega à cidade ficticia de Lanshiang (baseada em Hong Kong), também sob a ameaça de um ataque bioterrorista. Ada Wong também regressa, sem se saber de que lado está ou para quem trabalha.

Nenhum país está protegido contra estes ataques e aos surtos que se seguiram, a população do mundo inteiro está unida por um medo comum do qual não há esperança.